Nature Chemical Biology· 2026Q1
DHODH, QC6352 adlı KDM4 inhibitörünün glioblastoma kök hücrelerindeki ana hedefidir
DHODH is the key target of the KDM4 inhibitor QC6352 in glioblastoma stem cells
- 1atıf
- Q1SCImago
- 2026yıl
Kısa özet
Daha önce KDM4 enzimlerini inhibe ettiği düşünülen KDM4 inhibitörü QC6352, etki mekanizmasını pirimidin sentezinde anahtar enzim olan dihidroorotat dehidrojenazı (DHODH) inhibe ederek göstererek güçlü glioblastoma kök hücre karşıtı aktivitesini göstermektedir.
Yapay zekâ ile başlık ve abstract'tan üretildi; tam metin okunmaz.
Ana noktalar
- QC6352 ve zavondemstat'ın glioblastoma kök hücrelerindeki etkinliği KDM4 inhibisyonundan bağımsızdır.
- Pirimidin biyosentezindeki bir enzim olan DHODH, QC6352'nin antiproliferatif aktivitesini yönlendiren fonksiyonel hedef olarak tanımlanmıştır.
- Uridin takviyesi ve inhibitöre dirençli bir DHODH mutantının ifadesi, QC6352'nin büyüme inhibisyonunu tamamen engellemektedir.
- DHODH'yi inhibe etmeyen ortogonal bir KDM4 inhibitörü (ML324), QC6352'nin etkilerini taklit edememektedir.
Yapay zekâ ile başlık ve abstract'tan üretildi; tam metin okunmaz.
Özet (abstract)
Abstract Histone lysine demethylase 4 (KDM4) enzymes are frequently overexpressed in cancer and are considered to be promising therapeutic targets. QC6352, which is widely used as a best-in-class KDM4 chemical probe, shows potent antitumor activity across cancer models. Using comprehensive chemical biology approaches in glioblastoma models, we demonstrate that the efficacy of QC6352 and that of its clinical analog zavondemstat are independent of KDM4 inhibition. Instead, we identify dihydroorotate dehydrogenase (DHODH), a key enzyme in de novo pyrimidine biosynthesis, as the functional target driving their antiproliferative activity. Uridine supplementation and expression of an inhibitor-resistant DHODH mutant fully abrogate growth inhibition, whereas the orthogonal KDM4 inhibitor ML324, which lacks DHODH inhibition, fails to phenocopy QC6352. These findings establish QC6352 and zavondemstat as dual KDM4–DHODH inhibitors and identify DHODH inhibition as the dominant driver of their antiglioblastoma efficacy, as well as demonstrating the need for orthogonal chemical probes to accurately define drug mechanisms in cells.
Yazarların özeti; kaynağından alınmıştır. Nature Chemical Biology, 2026 · DOI ↗
Ücretsiz hesapla devam et
Makaleye Sor ile bu makaleye günde 3 soru ücretsiz; makaleyi kaydet, kaynakçasını al, ilgi alanına göre her gün yeni özetler. Çıkarımlar Premium.
Web'de ücretsiz devam etGoogle ya da Apple hesabınla giriş; kart istemez. Bu makaleye geri dönersin.
Telefonda:
Alan: Genetik (Tıp)
GeneticsMedicine