Leukemia· 2026Q1
CALR-mutant miyeloproliferatif neoplazilerin TYK2 sinyalizasyonuna seçici bağımlılığı
Selective dependency of CALR-mutant myeloproliferative neoplasms on TYK2 signaling
- 1atıf
- Q1SCImago
- 2026yıl
Kısa özet
TYK2 sinyalizasyonu, CALR-mutant miyeloproliferatif neoplazilerde (MPN'ler) seçici bir zayıflıktır; inhibisyonu, JAK2-mutant MPN'lere kıyasla hücre canlılığını ve alel yükünü azaltır.
Yapay zekâ ile başlık ve abstract'tan üretildi; tam metin okunmaz.
Ana noktalar
- TYK2, JAK2V617F-mutant hücrelerde değil, CALR-mutant (CALRdel52/ins5, MPLW515K) hücrelerde sürekli olarak fosforile olur.
- TYK2 inhibisyonu (deucravacitinib), CALR-mutant hücrelerde canlılığı ve STAT3/5 fosforilasyonunu azaltır, ancak JAK2V617F-mutant hücrelerde azaltmaz.
- Kombine TYK2 ve JAK2 inhibisyonu, CALR-mutant hücrelerde artan etkinlik gösterir.
- Deucravacitinib, primer MPN örneklerinde koloni büyümesini seçici olarak baskılamış ve CALR-mutant alel yükünü azaltmıştır.
Yapay zekâ ile başlık ve abstract'tan üretildi; tam metin okunmaz.
Özet (abstract)
Abstract Myeloproliferative neoplasms (MPN) are driven by the oncoproteins JAK2V617F, mutant calreticulin (CALR), and mutant thrombopoietin receptor (TPOR), all of which activate JAK/STAT signaling. While JAK2 signaling is engaged in all MPNs, TYK2 is dispensable for JAK2V617F-driven disease. Here, we hypothesized a distinct role for TYK2 in CALR-mutant driven MPN. We found constitutive TYK2 phosphorylation in CALRdel52/ins5- and MPLW515K- but not JAK2V617F-expressing cells. Modelling of JAK2/TPOR vs. TYK2/TPOR interaction confirmed similar binding affinities of both kinases to the receptor, which was more relevant in CALRdel52-positive cells. The TYK2 inhibitor deucravacitinib reduced viability and STAT3/5 phosphorylation in CALRdel52/ins5- and MPLW515K- but not JAK2V617F-mutant cells, with enhanced efficacy when combined with the JAK2-selective inhibitor fedratinib. Cellular response correlated with JAK2 protein abundance, as CALRins5 JAK2 high clones outcompeted JAK2 low clones upon TYK2 inhibition. In primary samples, deucravacitinib significantly suppressed colony growth in ET and PMF but not PV, and selectively reduced CALR- but not JAK2V617F-mutant allele burden. Similarly, CALR-mutant patient-specific iPSC-derived CD34 + progenitors were more sensitive to TYK2 inhibition than their JAK2V617F counterparts. These findings identify TYK2 as a selective vulnerability in CALR-mutant MPN and support combined TYK2/JAK2 inhibition strategies to overcome JAK2-dependent resistance.
Yazarların özeti; kaynağından alınmıştır. Leukemia, 2026 · DOI ↗
Ücretsiz hesapla devam et
Makaleye Sor ile bu makaleye günde 3 soru ücretsiz; makaleyi kaydet, kaynakçasını al, ilgi alanına göre her gün yeni özetler. Çıkarımlar Premium.
Web'de ücretsiz devam etGoogle ya da Apple hesabınla giriş; kart istemez. Bu makaleye geri dönersin.
Telefonda:
Alan: Genetik (Tıp)
GeneticsMedicine