Journal of Medicinal Chemistry· 2026Q1
Kolorektal Kanserinde Anti-PD-1 Antikor Tedavisini Güçlendiren Çift A2A/A2B Adenozin Reseptör Antagonistleri Olarak İmidazo[1,2-a]pirazin Türevleri
Imidazo[1,2- a ]pyrazine Derivatives as Dual A2A/A2B Adenosine Receptor Antagonists Enhancing Anti-PD-1 Antibody Therapy in Colorectal Cancer
- 0atıf
- Q1SCImago
- 2026yıl
Kısa özet
Yeni imidazo[1,2-a]pirazin-üre türevleri (örn. 5p bileşiği), kolorektal kanser modellerinde anti-PD-1 tedavisinin etkinliğini artıran çift A2A ve A2B adenozin reseptör antagonisti olarak görev yapar.
Yapay zekâ ile başlık ve abstract'tan üretildi; tam metin okunmaz.
Ana noktalar
- İmidazo[1,2-a]pirazin-üre türevleri, hem A2A hem de A2B adenozin reseptörlerini hedefleyen yeni bir kimyasal yapı olarak tanımlanmıştır.
- 3-iyodo sübstitüentine sahip 5p bileşiği, her iki reseptör alt tipi için gelişmiş afinite ve fonksiyonel antagonizma göstermiştir.
- KK modellerinde 5p, Th1 sitokin üretimi ve T hücresi infiltrasyonu dahil olmak üzere anti-tümör bağışıklık yanıtlarını geri kazandırmıştır.
- 5p, CD73-yüksek kolorektal kanser modellerinde anti-PD-1 tedavisinin etkinliğini artırarak tümör büyümesini baskılamıştır.
Yapay zekâ ile başlık ve abstract'tan üretildi; tam metin okunmaz.
Özet (abstract)
Abstract Adenosine signaling through A2A and A2B adenosine receptors (ARs) suppresses antitumor immunity and promotes tumor progression, limiting immune checkpoint blockade in microsatellite-stable colorectal cancer (CRC). Here, we identified imidazo[1,2-a]pyrazine-urea derivatives as a new chemotype of dual hA2A/hA2B AR antagonists. SAR studies revealed that 3-iodination of the core scaffold enhanced receptor affinity and functional antagonism, with 5p emerging as a representative lead. MD simulations showed that 5p can be accommodated in the orthosteric pockets of both AR subtypes through distinct binding modes, with the 3-iodo substituent occupying adjacent subpockets. Representative compounds inhibited adenosine-induced CREB phosphorylation, restored Th1 cytokine production, and increased CD4+ and CD8+ T cell infiltration. In CD73-high CRC models, 5p suppressed tumor growth and potentiated anti-PD-1 efficacy. These findings support dual A2A/A2B AR antagonism as a strategy to reprogram the adenosine-rich tumor microenvironment and improve CRC immunotherapy.
Yazarların özeti; kaynağından alınmıştır. Journal of Medicinal Chemistry, 2026 · DOI ↗
Ücretsiz hesapla devam et
Makaleye Sor ile bu makaleye günde 3 soru ücretsiz; makaleyi kaydet, kaynakçasını al, ilgi alanına göre her gün yeni özetler. Çıkarımlar Premium.
Web'de ücretsiz devam etGoogle ya da Apple hesabınla giriş; kart istemez. Bu makaleye geri dönersin.
Telefonda:
PhysiologyBiochemistry, Genetics and Molecular Biology