Nature Communications· 2026Q1
RyR1'nin RY12 Alanı ADP Sensörü ve Dantrolen Hedefi Olarak Tanımlandı
Structural identification of the RY12 domain of RyR1 as an ADP sensor and the target of the malignant hyperthermia therapeutic dantrolene
- 3atıf
- Q1SCImago
- 2026yıl
Kısa özet
RyR1'in RY12 alanı, kötü huylu hipertermi tedavisinde kullanılan dantrolenin bağlandığı yerdir ve reseptör gözenekini allosterik olarak kapatır; bu alan aynı zamanda bir ADP sensörü görevi görür.
Yapay zekâ ile başlık ve abstract'tan üretildi; tam metin okunmaz.
Ana noktalar
- Cryo-EM yapıları, dantrolen ve 4CmC'nin RyR1 üzerindeki bağlanma bölgelerini atomik düzeyde belirlemiştir.
- Dantrolen, RY12 alanına ATP/ADP ile birlikte bağlanarak gözenek kapanmasına neden olan bir konformasyonel değişiklik tetikler.
- Dantrolenin RyR1 üzerindeki inhibisyon etkisi ATP/ADP'ye bağımlıdır ve bu bağımlılık mutasyonlarla ortadan kaldırılabilir.
- RY12 alanı, dantrolen yokluğunda seçici olarak iki ADP molekülü bağlayarak ATP/ADP oranını algılama işlevi görebilir.
Yapay zekâ ile başlık ve abstract'tan üretildi; tam metin okunmaz.
Özet (abstract)
Abstract Malignant hyperthermia (MH) is a life-threatening pharmacogenetic condition triggered by volatile anesthetics, which activate pathogenic RyR1 mutants. The small molecule therapeutic dantrolene has long been used to treat MH. However, the binding site and mechanism of dantrolene remain unclear. Here, we present cryo-EM structures of RyR1 bound to dantrolene and the MH trigger agent 4-chloro-m-cresol (4CmC), revealing the dantrolene and 4CmC binding sites in atomic detail. Dantrolene binds stacked with ATP or ADP in the RY12 domain at the corner of the receptor, inducing a conformational change in this domain which is allosterically coupled to pore closure. Functional analyses revealed that ATP or ADP was required for dantrolene inhibition, and a single point mutation that disrupts the peripheral ATP binding site abolished ATP/ADP-dependent dantrolene inhibition. Strikingly, in the absence of dantrolene, this site selectively binds two ADP molecules, suggesting a possible role in ATP/ADP ratio sensing.
Yazarların özeti; kaynağından alınmıştır. Nature Communications, 2026 · DOI ↗
Ücretsiz hesapla devam et
Makaleye Sor ile bu makaleye günde 3 soru ücretsiz; makaleyi kaydet, kaynakçasını al, ilgi alanına göre her gün yeni özetler. Çıkarımlar Premium.
Web'de ücretsiz devam etGoogle ya da Apple hesabınla giriş; kart istemez. Bu makaleye geri dönersin.
Telefonda:
Alan: Moleküler Biyoloji
Molecular BiologyBiochemistry, Genetics and Molecular Biology