Journal of Medicinal Chemistry· 2026Q1
Akut Miyeloid Lösemi İçin Potent Multi-Hedef FLT3/CHK1/IRAK4 İnhibitörleri Olarak 2-Aminopirimidin Türevlerinin Yapı Tabanlı Optimizasyonu
Structure-Based Optimization of 2-Aminopyrimidine Derivatives as Potent Multi-target FLT3/CHK1/IRAK4 Inhibitors for Acute Myeloid Leukemia
- 0atıf
- Q1SCImago
- 2026yıl
Kısa özet
Yeni bir 2-aminopirimidin türevi olan bileşik 33, akut miyeloid lösemide (AML) direnç mekanizmalarını aşan potent bir FLT3, CHK1 ve IRAK4 çoklu hedef inhibitörü olarak işlev görür.
Yapay zekâ ile başlık ve abstract'tan üretildi; tam metin okunmaz.
Ana noktalar
- Bileşik 33, FLT3, CHK1 ve IRAK4'ü inhibe eden yeni bir 2-aminopirimidin türevidir.
- FLT3-WT (%5.05 nM), FLT3-D835Y (%2.99 nM), CHK1 (IC50 = 33.32 nM) ve IRAK4 (IC50 = 15.94 nM) üzerinde potent aktivite gösterir.
- Bileşik 33, MV-4-11 hücrelerinde sitokin kaynaklı direnci aşar ve p53/p21'i yukarı regüle ederken PD-L1'i aşağı regüle eder.
- In vivo çalışmalar, AML modellerinde toksisite olmaksızın önemli tümör büyümesi baskılanması (%84.96 TGI) ve uzamış sağkalım göstermiştir.
Yapay zekâ ile başlık ve abstract'tan üretildi; tam metin okunmaz.
Özet (abstract)
Abstract The efficacy of FLT3 inhibitors is limited by resistance. Co-inhibiting FLT3 and CHK1 can overcome FLT3i resistance, and IRAK4 signaling contributes to leukemic cell survival in FLT3-mutant acute myeloid leukemia (AML). We discovered a novel series of 2-aminopyrimidine derivatives as potent multi-target FLT3/CHK1/IRAK4 inhibitors. Among them, compound 33 exhibited potent activity against FLT3-WT (IC50 = 5.05 nM), FLT3-D835Y (IC50 = 2.99 nM), CHK1 (IC50 = 33.32 nM), and IRAK4 (IC50 = 15.94 nM), with 85-fold selectivity over c-KIT. Moreover, it potently inhibited FLT3-mutant BaF3 cells and blocked FLT3/CHK1/IRAK4 signaling, upregulating p53/p21 and downregulating PD-L1. It overcame cytokine-induced resistance in MV-4-11 cells. In vivo, 33 significantly suppressed tumor growth in MV-4-11 xenografts (TGI = 84.96% at 5 mg/kg) and prolonged survival (from 40.5 days to 61.5 days) in a disseminated AML model without toxicity. These results demonstrate that 33 is a promising multi-target inhibitor candidate for FLT3-mutant AML.
Yazarların özeti; kaynağından alınmıştır. Journal of Medicinal Chemistry, 2026 · DOI ↗
Ücretsiz hesapla devam et
Makaleye Sor ile bu makaleye günde 3 soru ücretsiz; makaleyi kaydet, kaynakçasını al, ilgi alanına göre her gün yeni özetler. Çıkarımlar Premium.
Web'de ücretsiz devam etGoogle ya da Apple hesabınla giriş; kart istemez. Bu makaleye geri dönersin.
Telefonda:
Alan: Hematoloji
HematologyMedicine